Sidney (Neve Campbell) è cresciuta ed è riuscita a superare le sue paure grazie alla scrittura. Infatti è l’autrice di un manuale di auto-aiuto. Per il tour promozionale del libro giunge anche a Woodsboro, la cittadina teatro dei massacri di molti anni prima. A Woodsboro incontra lo sceriffo Dewey (David Arquette), ora sposato con Gale (Courtney Cox), e comincia a frequentare anche la giovane cugina Jill (Emma Roberts). Ma il killer che perseguita Sidney torna in azione e questa volta ha come obiettivo il liceo di Jill…

Come avvenuto all’interno dei primi tre film, in Scream 4 vengono citate delle regole. Mentre nei primi tre film le regole erano dettate dal personaggio di Randy Meeks; in Scream 4 gli esperti di cinema spiegano come adesso le regole siano cambiate: mentre nei film originali per sopravvivere era necessario non fare sesso, ora anche le vergini possono morire. Inoltre, il remake va oltre l’originale e si adatta alle novità: l’assassino filma i suoi omicidi per pubblicarli online.

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